疫苗是一种高效的公共卫生和公众健康的干预手段。在应对新冠病毒的对策中，实践证明疫苗是提供防疫屏障的首选。为了应对未来的新发突发病毒传染性疾病，疫苗的研发仍然需要不断的技术进步，以获得效力强、起效快、更安全的疫苗，使老年人群，婴幼儿，基础性疾病人群，免疫力低下人群能及时获得疫苗保护。
疫苗的来源有灭活的和减毒的病原体，病原体的某些蛋白分子或蛋白片段，和mRNA疫苗等。一个疫苗所能产生的保护作用大小和时间决定于疫苗的性能和人的自身的免疫响应能力。1926年，Glenny医生首次发现铝佐剂具有免疫增强作用，为佐剂疫苗的探索与应用打开了希望之门。佐剂(Adjuvant)又称免疫调节剂或免疫增强剂(Immunepotentiator)，起源于拉丁文“Adjuvare”，是辅助或增强的意思。佐剂是疫苗的一种添加剂，当它先于抗原或与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型，属于非特异性的免疫增强剂，但其本身无抗原性。因此理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，而且能使机体获得最佳的保护性免疫。
一般而言，佐剂不会作为一种药物被单独批准，而是作为疫苗的组成部分整体获批，早期多以铝佐剂为主。随着亚单位疫苗、核酸疫苗的出现，尤其是20世纪80年代以来基因工程技术的发展，虽然抗原成分越来越单一，但抗原分子量变小、去除了内佐剂效应、免疫原性减弱，为了提高抗原的有效性会在疫苗中添加佐剂。
根据QYResearch统计，2021年全球佐剂市场规模约为852.79百万美元，预计在2027年将达到1427.58百万美元，2020-2027年复合增长率CAGR为11.9%。
图1.2016-2027年佐剂市场规模来源：QYResearch
从功能上来看，佐剂大致可分为三类：第一类，配合疫苗递送的佐剂，将一定量的疫苗抗原和免疫刺激剂，呈递给免疫系统以诱导免疫，如铝佐剂、MF59、AS03等；第二类，刺激免疫应答的佐剂，此类产品含有免疫刺激剂或增强剂，利用受体介导的信号通路来调节免疫反应，增强抗原的免疫原性，如CpG1018；第三类，由前两类佐剂组合而成的复合佐剂，例如葛兰素史克的AS04和AS01佐剂。AS04由铝佐剂和MPL两种成分所构成，其中MPL会吸附在铝剂上，激活TLR4反应。目前，FDA批准上市的新型佐剂也仅有七款，如表1所示，除铝佐剂外，其他分别为MF59、AS03、AS01、AS04、CpG 1018，以及新冠紧急使用的Matrix-M佐剂。
表1.常用佐剂分类
来源：凯莱英整理
其中，CpG ODNs佐剂最初是由Coley Pharmaceutical Group发展的CpG DNA技术。尤以CpG2006和CpG1018作为免疫佐剂的贡献，得到了临床前和临床试验的广泛验证，具有提高保护效力、加快起效、和延长疫苗保护时间的作用。CpG1018佐剂与乙肝表面抗原的联用获得批准，成为新一代预防HBV的疫苗（表1）。这类佐剂来自化学合成，具有质量可控，大规模生产，成本低廉的优势。
随着生物科学技术的进步，疫苗的使用范围已不止于预防传染性疾病，在肿瘤免疫治疗上正在开辟一个新的应用领域。随着老龄化社会的到来，人的寿命延长，以及环境恶化等原因导致肿瘤发病率逐渐上升，发展高效低毒的抗肿瘤药物，延长病人的带瘤生存时间，是当前的一个迫切的医学需求。除了传统的细胞毒药物外，激活肿瘤免疫成为当前的一个新兴的治疗方法。基于CpG ODNs的免疫刺激活性，在抗肿瘤治疗上正在尝试CpG ODNs与肿瘤抗原联合应用和单独作为治疗药物的两种方式。
各种CpG ODNs与人的10种Toll-like receptors (TLRs)之间的互作机制的研究（图1），为发展新一代免疫刺激性新型佐剂提供了设计和筛选的理论基础。
图2 人树突状细胞和TOLL-Like Receptors分布（左） 【1】 和TLR9在引发天然免疫和激发免疫性中的作用（右） 【2】
凯莱英医药公司旗下的大分子化学部已经具备CpG ODNs的研发能力，能满足该类药物的商业化产能需求，为发现性能优良、具有普遍性应用价值的疫苗佐剂作出贡献。
每一款新佐剂上市的背后，都带来了疫苗的更迭。新冠疫情爆发后，佐剂也广为人知，更加速了新型佐剂开发和应用持续加速。相信在不久的将来，佐剂在疫苗领域会有更广阔的应用空间。
参考文献：
[1] Cancer Treatment Review 2018, 71, 88-101.
[2] Nature Review Drug Discovery 2006, 5, 471-484.
